Cândido Rondon foi o primeiro e mais influente diretor da agência, e foi convidado para o papel pelo ministro da Agricultura Rodolfo Miranda. Ele enfatizou interagir com os povos indígenas de uma maneira pacífica com o lema "Die se necessário, mas nunca matar". Suas políticas incluíam proteger os povos indígenas dos ataques, garantindo títulos às terras que ocupavam e restaurando terras anteriormente usurpadas por brancos. No entanto, ele também pretendia assimilar os povos indígenas no estado-nação brasileiro. Em uma carta aceitando o convite para se tornar o primeiro diretor da SPI, ele disse: "Como positivista e membro da Igreja Positivista do Brasil, estou convencido de que nossos indígenas deveriam se incorporar ao Ocidente ..."
Essas idéias e políticas moldaram as relações governamentais com os povos indígenas pelas próximas quatro décadas. Sob a liderança de Rondon e Peçna, foi criada uma legislação, que tentou garantir os direitos dos povos indígenas a suas terras e costumes nativos, além de facilitar o estabelecimento de novos assentamentos brasileiros em regiões indígenas.
Logo depois que Rondon deixou a organização em 1915, ficou "repleta de corrupção e negociação dupla", no entanto, Rondon logo se juntou à agência e a tornou um tanto honrosa. No entanto, no início dos anos 1960, era um escândalo internacional e foi dissolvido em 1967. Nesse mesmo ano, foi substituído pela Fundação Nacional da Índia (Fundação Nacional do Índo) ou Funai, que ainda está ativa hoje.